在服用足够剂量而合理的3种降压药物（包括利尿剂），血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，成为难治性高血压（或顽固性高血压）。HOT和ALLHAT试验的难治性高血压发生率分别为7％和8％，在专科就诊的患者中可能高达25％-30％，在肾病临床中心占50％。
    难治性高血压患者的血压长期得不到有效控制，可引起持续加重的靶器官损害，最终导致出现临床终点事件，是一个必需重视和解决的临床问题。导致难治性高血压的原因，固然存在联合降压方案不合理的问题，但降压方案之外的原因仍占60％。因此临床上可以看到，一些医生往往将注意力集中在联合降压方案的选择与调整上，一旦治疗失败就会感觉束手无策。如何寻找导致难治性高血压的各种原因，以及排除影响降压效果的因素，是讨论难治性高血压的药物降压方案的前提。
难治性高血压的原因包括：血压测量不准确、高盐摄入、白大衣高血压（占20％-30％）、假性难治性高血压、影响降压效果的并存疾病、降压方案不当（约占40％）和继发性高血压。
一、与难治性高血压相关的血压测量问题
1、血压测量是否正确
    血压测量不正确在临床上是十分常见，包括血压计和测量技术的问题。水银柱血压计并非血压测量的金标准。国外有关调查结果发现，临床上使用的水银柱血压计中，55％水银柱不能校准为零，38％读数显示不清，20％水银柱背板不直，5％的血压计曾发生空气过滤障碍；此外还存在水银蒸发、外泄现象，医患双方不能同时看到结果，不够客观透明。由于汞污染的问题，中国血压测量指南（2010年版）推荐有条件的地区可用上臂式电子血压计测量诊室血压。
    任何形式的血压测量都需要正确的测定体位。患者背部没有支撑可使舒张压升高6～10mmHg，双腿交叉可使收缩压升高2～8mmHg。上臂较粗者未使用较大的袖带也是重要的原因。血压测量的技术问题还有：袖带位置不正确、只测量一遍血压、放气速度太快、未通过眼睛水平观察、听诊时注意力不集中，以及对测量数据尾数的偏好等。诊所偶测、家庭自测和动态监测可相互补充，使血压测定结果更接近真实。
2、白大衣高血压
    难治性高血压的判断，很多时候是基于诊室的血压检测，受到白大衣高血压或假性难治性高血压的影响。在特定的场所医务人员与患者交谈的语气、情绪均能影响测得的血压值。白大衣高血压大约占难治性高血压患者的20～30％。约80％的患者在诊室内测量血压时都会出现紧张反应，如果利用24小时动态血压监测评估，真正难治性高血压的患病率要低一些。家庭血压比诊室血压更切合临床实际。
二、假性难治性高血压
服药依从性（10～50％）、同时应用干扰降压的药物及物质以及不良生活方式，是导致假性难治性高血压的主要原因。这些因素可以削弱降压药物的疗效，而非患者真正“抗药”。
1、服药依从性
    有研究表明，服药依从性＜75％的患者血压达标率只有37％，而服药依从性在75％以上者，血压达标率可达81％。但是只有1/2～2/3患者服药依从性达到75％。治疗依从性差可表现为：某些患者对高血压病的危害性认识不足、不执行医嘱服药、出现不良反应时医生不能及时指导调整用药，随访病人不及时等。多与患者沟通加强教育，减少服药片数、增加随访次数和鼓励鼓励家庭监测血压，一般有助于提高患者长期用药的依从性。
2、干扰降压效果的药物
    包括：非甾体类消炎药（可阻碍利尿剂、ACEI、ARB以及β受体阻断剂等数种药物的降压作用）、口服避孕药、酒精、咖啡因、烟草、肾上腺类固醇、可卡因、安非他明、环孢素A、去氧麻黄碱、促红细胞生成素、甘草、麻黄等。
3、不良生活方式
    高盐摄入的饮食常见于难治性高血压患者，特别是老年、慢性肾脏病患者对盐更敏感，减少盐的摄入获益更大。耐人寻味的是，在英国某高血压中心，那些4药联合降压治疗失败、准备做肾脏去交感神经治疗的患者，当将盐的摄入量限制到每天4克以下时，大多数人的血压便达到了控制。
三、影响降压效果的并存疾病
    包括：严重肥胖、呼吸睡眠暂停（OSA）、进展性肾功能不全、慢性疼痛和长期焦虑等，这些因素或继发原因难以察觉很容易被忽略。
    肥胖（BMI≥30kg/m2）是舒张压不能控制到低于90mmHg的最强预测指标，而且也是收缩压不能控制到140mmHg的第二强预测指标。肥胖患者常合并睡眠呼吸暂停。使用适宜大小的袖带是至关重要的。常规尺寸的成人血压袖带不够大，可引起假性增高的血压。体重平均每减轻1kg，血压降低1.05/0.92mmHg。
    在美国，30％～40％的高血压患者合并OSA，在难治性高血压患者中，OSA的患病率甚至可高达80％左右。为此，美国睡眠医学科学院（AASM）于2013年发布立场声明，建议所有的高血压患者都要评估是否合并OSA。
四、继发性高血压
    排除上述因素后，应启动继发性高血压的筛查。继发性高血压约占高血压患者的哦10％于60岁患者中约占17％。原因包括：阻塞性睡眠呼吸暂停、原发性醛固酮增多症、慢性肾脏疾病、肾动脉狭窄、主动脉缩窄、多囊卵巢、嗜铬细胞瘤和库欣综合征。其中原发性醛固酮增多症在难治性高血压中的比例高于预期水平，约占难治性高血压的16％）。
五、难治性高血压的诊断建议 
    当临床上遇到服用了足够剂量而合理的3种降压药物（包括利尿剂）,血压仍在目标水平之上,或至少需要4种药物才能使血压达标的患者，首先要确定是否为治疗抵抗，如果是假性抵抗，需要改进血压测量方法、排除白大衣效应、改善治疗的依从性、确认并逆转相关的不良生活方式。如果真正是目前的三种或以上药物难以控制血压，则可进一步调整用药方案。在排查了继发性高血压的原因，以及在降压药物治疗方面做了最后的、正确的努力之后，可考虑肾脏去交感神经治疗。